BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ

Tên đề tài:

NGHIÊN CỨU TỔNG HP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC
ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT

Chủ nhiệm đề tài:
PGS.TS.Trương Phương
Cơ quan chủ trì đề tài:
Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh 7075
09/02/2009 2008 BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ
1. Tên đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC
ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT

2. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trương Phương

3. Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh4. Cơ quan quản lý: Bộ Y tế

5. Thư ký đề tài:

6. Phó chủ nhiệm đề tài:7. Danh sách những người tham gia thực hiện chính:
1. PGS.TS. Lê Minh Trí
2. TS. Trần Thành Đạo
3. ThS. Nguyễn Thò Thu Hà
4. DS. Võ thò cẩm Vân
5. DSTH. Đặng Hồng Chi
MỤC LỤC
Trang
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
1
2. TỔNG QUAN
3
2.1. Sơ lược về bệnh thiếu máu tim cục bộ
3
2.1.1. Bệnh thiếu máu tim cục bộ 3
2.1.2. Nguyên nhân 3
2.1.3. Phân loại 3
2.1.4. Cơ chế các thuốc điều trò hiện nay 3
2.2. Đại cương về isosorbid

2.4.9. Biệt dược 19
2.5. Sơ lược về các nguyên liệu điều chế isosorbid dinitrat và
isosorbid -5-nitrat
19
2.5.1. Sorbitol 19
2.5.2. Các nguyên liệu khác 20
2.6. Các chỉ tiêu kiểm nghiệm isosorbid dinitrat theo một số dược điển 21
2.6.1. Dược điển Anh 2003 – Dược điển Châu Âu 1997 21
2.6.2. Dược điển Mỹ 29 (USP29) [63] 21
2.7. Các chỉ tiêu kiểm nghiệm isosorbid mononitrat theo một số dược điển
22
2.8. Đại cương về độ ổn đònh của thuốc
23
2.8.1. Đònh nghóa 23
2.8.2. Mục đích nghiên cứu độ ổn đònh của thuốc 23
2.8.5. Các phương pháp xác đònh độ ổn đònh 23
2.8.6. Mối liên quan giữa quá trình phân huỷ cấp tốc và việc xác đònh độ ổn đònh
của thuốc
25
3. ĐỐI TƯNG, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
26
3.1. Đối tượng
26
3.2. Nguyên liệu
26
3.3. Phương pháp nghiên cứu
27
3.3.1. Cơ sở khoa học lựa chọn phương pháp tổng hợp 27
3.3.2. Nguyên tắc tiến hành chung 27
3.3.3. Khảo sát giai đoạn điều chế isosorbid từ sorbitol 27

4.3.4. Nhiệt độ phản ứng 47
4.3.5. Thời gian phản ứng 48
4.3.6. Điều chế isosorbid dinitrat 48
4.4. Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat tổng hợp
49
4.4.1. Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat nguyên chất 49
4.4.2. Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat 25% trong lactose 50
4.5. Đề xuất qui trình điều chế isosorbid dinitrat từ sorbitol
52
4.6. Đánh giá hiệu quả kinh tế của qui trình đề xuất
53
4.7. Điều chế isosorbid -5-nitrat
53
4.7.1. Tạo hỗn hợp phản ứng 53
4.7.2. Khảo sát sơ bộ phản ứng nitrat hóa isosorbid bằng HNO
3
đđ (65%) 54
4.7.3. Khảo sát tỷ lệ mol HNO
3
/isosorbid 54
4.7.4. Khảo sát nhiệt độ phản ứng 55
4.7.5. Khảo sát thời gian phản ứng 56
4.7.6. Khảo sát dung môi phản ứng 56
4.7.7. Khảo sát tỷ lệ hỗn hợp dung môi phản ứng 57
4.7.8. Tiến hành điều chế isosorbid -5-nitrat 59
4.8. Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat tổng hợp
60
4.8.1. Kiểm nghiệm isosorbid -5-nitrat tinh khiết 60
4.8.2. Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat 25% trong lactose theo tiêu chuẩn USP 29 61
4.8.3. Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat tại trung tâm kiểm nghiệm thuốc, mỹ phẩm, 67

94
6. Tài liệu Tham khảo
95
Phụ lục

PHẦN A
1. Kết quả nổi bật của đề tài:
BẢN TỰ ĐÁNH GIÁ
Về tình hình thực hiện và những đóng góp mới của đề tài KH-CN cấp bộ
1.Tên đề tài:
Nghiên cứu tổng hợp thuốc trò đau thắt ngực isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat
2. Thuộc chương trình ( nếu có )
3. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trương Phương
4. Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh

5. Thời gian thực hiện: 2006-2008
6. Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 250.000.000đồng

Trong đó từ kinh phí SNKH 250.000.000đồng
7. Tình hình thực hiện so với đề cương:
7.1. Về mức độ hoàn thành khối lượng công việc:
Đã hoàn thành mục tiêu đăng ký: Đã xây dựng qui trình sản xuất isosorbid di nitrat
isosorbid mononitrat đạt tiêu chuẩn USP 29 và xác đònh độ ổn đònh của isosorbid
dinitrat và isosorbid mononitrat

7.2. Về các yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản của sản phẩm KHCN
Đạt yêu cầu đăng ký:
STT Tên sản phẩm / yêu cầu sản phẩm Kết quả thực hiện
1 Qui trình sản xuất isosorbid dinitrat Qui trình ổn đònh có thể triển khai

thể thay thế các thuốc ngoại nhập.
Đây cũng là đề tài đầu tiên nghiên cứu xây dựng qui trình thử độ ổn đònh của một
nguyên liệu thuốc.
8.2. Phương pháp nghiên cứu
Sử dụng nguồn tư liệu từ các tài liệu qua mạng Internet đặc biệt là sử dụng kho
patent của một số nước có nền công nghệ cao như Mỹ, Anh, Đức, Nga……. Từ đó có
một cái nhìn tổng quát về tình hình sản xuất isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat trên thê giới nắm được công nghệ chung và những vấn đề thuận lợi
cũng những vấn đề khó khăn trong nghiên cứu , sản xuất. Trên cơ sở đó chọn những
phương pháp tương đối khả thi về các mặt công nghệ và đặc biệt là nguyên liệu
trong hoàn cảnh công nghiệp hóa chất của nước ta còn quá non yếu. Từ những cơ sở
trên tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh hưởng , các điều kiện cần thiết cho các phản
ứng. Từ đó xây dựng một qui trình tối ưu cho sản xuất 2 nguyên liệu.
Dựa vào các dược điển (BP,USP) và những hường dẫn của WHO tiến hành xây dựng
qui trình thử độ ổn đònh các nguyên liệu làm thuốc.
8.3. Những đóng góp khác
Mở ra khả năng sản xuất nguyên liệu thuốc trong nước thay thế dần nguyên liệu
ngoại nhập
Xây dựng một mô hình thử độ ổn đònh các nguyên liệu thuốc có thể áp dụng cho các
sản phẩm thuốc sản xuất trong nước.

2.Tóm tắt báo cáo
Bệnh tim mạch là bệnh của đời sống hiện đại và đang phát triển một cách đáng báo
động theo sự phát triển của đời sống xã hội đe dọa cuộc sống hàng chục triệu người
trên thế giới [. Hiện nay đây là một trong những bệnh gây tử vong nhiều nhất.
nước ta trong những năm gần đây, bệnh tim mạch tăng mạnh. Theo thống kê tại
Việt Nam, nếu như những năm 1980 chỉ có khoảng 10% số người lớn bò tăng huyết
áp thì theo điều tra mới đây con số này đã lên tới trên 20%. Các bệnh liên quan đến
tim mạch ngày càng gia tăng không chỉ ở người già mà đã xuất hiện cả ở những
người chưa già lắm. Bệnh tim mạch ngày càng có xu hướng "trẻ hoá". Tất cả các

- Đây là một chế phẩm cần thiết cho công tác điều trò và hoàn toàn có thể sản xuất
trong nước
- Xác đònh được độ ổn đònh của isosorbid dinitrat và isosorbid-5-nitrat trong các
điều kiện phân hủy khác nhau. Kết quả cho thấy chất này bền trong môi trường ánh
sáng tự nhiên, bền với nhiệt - ẩm và không bền với các tác nhân là acid, base, chất
oxy hoá và chất khử.
Đã chuyển giao nguyên liệu cho các nhà máy sản xuất dược như chuyển giao
isosorbid dinitrat cho công ty dược và vật tư y tế Bình đònh ( Bidiphar) để sản xuất
chế phẩm Biresort và chuẩn bò chuyển giao isosorbid mononitrat cho công ty Dược
Domesco.
1
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tim mạch là bệnh của đời sống hiện đại và đang phát triển một cách đáng
báo động theo sự phát triển của đời sống xã hội đe dọa cuộc sống hàng chục
triệu người trên thế giới [ 8]. Hiện nay đây là một trong những bệnh gây tử vong
nhiều nhất. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), cứ mỗi 2 giây có 1 người chết vì
bệnh tim mạch. Cứ mỗi 5 giây thì có 1 trường hợp nhồi máu cơ tim và mỗi 6 giây
thì có một trường hợp đột q. Mỗi năm Có khoảng 12 triệu người chết vì bệnh
mạch vành. Hiện có đến 300 yếu tố nguy cơ kết hợp với bệnh mạch vành và đột
q sẽ dẫn đến bệnh tim mạch. Hơn 80% số tử vong do bệnh tim mạch xảy ra ở
các nước có thu nhập thấp và trung bình và với tỷ lệ gần như nhau ở 2 giới nam
2
mononitrat là những thuốc chống đau thắt ngực hiện đang được dùng phổ biến
trên thế giới với các biệt dược như APO-ISDN, ISO MACK ISOKET,
ISOMONIT RISORDA (isosorbid dinitrat); IMDUR, ISMO, CORANGIN,
MONICOR (isosorbid mononitrat) [64]. Các thuốc này đã được đưa vào dược
điển nhiều nước (BP2003, USP 29) [22],[63]. Isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat cũng có trong danh mục thuốc thiết yếu do Bộ Y tế ban hành 2008
[4]. Isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat có hiệu quả trong phòng và cắt
các cơn đau thắt ngực giảm nguy cơ tử vong do nhồi máu cơ tim [3]. Ngoài ra các
thuốc trên luôn có mặt trong các phác đồ điều trò suy tim và một số bệnh tim
mạch khác.
Trên thế giới có một số phương pháp để điều chế isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat tuy nhiên tất cả các phương pháp đó đều không phù hợp với điều
kiện Việt Nam do sử dụng những nguyên liệu đắt tiền dễ cháy nổ. Các trang
thiết bò phức tạp. Tuy nhiên các chế phẩm chứa isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat hoàn toàn phải nhập ngoại. Trong nước hoàn toàn chưa có nghiên
cứu về nguyên liệu cũng như dạng chế phẩm trên. Qua những khảo sát sơ bộ
chúng tôi thấy việc sản xuất isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat có tính
khả thi cao trong đó việc sử dụng những nguyên liệu sẵn có trong nước cùng
những trang thiết bò sản xuất trong nước sẽ làm hạ gía thành sản phẩm [12],[13].
Kết quả của nghiên cứu sẽ là qui trình sản xuất và sản phẩm chứa isosorbid
dinitrat và isosorbid mononitrat đạt tiêu chuẩn dược dụng (BP2003 và USP29 )
với giá thành thấp có thể đáp ứng nhu cầu sản xuất của các xí nghiệp dược. Hiện
nay một số xí nghiệp dược đã nhận kết quả chuyển giao công nghệ của chúng tôi
khi đề tài hoàn thành.
Kết quả nghiên cứu 2 chế phẩm trên ngoài giá trò về sản phẩm thuốc còn là
những cơ sở giúp chúng tôi tự tin trong nghiên cứu để tiếp tục làm thêm nhiều các
nguyên liệu mới phục vụ công nghiệp Dược Việt Nam.

- Bệnh đau thắt ngực.
- Bệnh nhồi máu cơ tim cấp.
- Đột tử.
2.1.4. Cơ chế các thuốc điều trị hiện nay [7],[8],[11],[15]
Hiện nay, trong điều trò có nhiều thuốc đang được sử dụng và các thuốc này tác
động theo một hay nhiều cách sau đây:
- Làm tăng cung cấp oxygen cho cơ tim: thuốc giãn mạch (nitrat hữu cơ,
dipyridamol).
- Làm giảm mức tiêu thụ oxygen cho cơ tim: β-Blocker, thuốc ức chế Ca
2+
, nitrat
hữu cơ.
- Tái phân phối máu có lợi cho vùng bò thiếu máu.
- Làm tan huyết khối trong lòng mạch: aspirin liều thấp, heparin, warfarin, Mg
2+
,
kinase.
2.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ ISOSORBID
2.2.1. Tên khoa học và cơng thức cấu tạo [62] C
6
H
10
O
4

tăng sự tạo thành các sản phẩm phụ sẫm màu do sự tách nước liên tục tạo các
polymer.
- Nhựa trao đổi ion như polystyren được sulfonat hoá, AG50W-X12, H-beta
zeolit…[19] khắc phục được việc tạo ra các sản phẩm phụ nhưng khó mua, đắt
tiền.
- Các acid hữu cơ như acid p-toluensulfonic, acid carboxylic (acid formic, acid
propionic, acid acetic…) [35] với các xúc tác này, quá trình phản ứng xảy ra đơn
giản hơn, có thể tách loại dễ dàng bằng cách chưng cất và tái sử dụng mà không
cần phải trung hoà, loại muối tạo thành sau khi trung hoà như đối với acid vô cơ.
Tuy nhiên, giá các acid hữu cơ này thường cao hơn acid vô cơ và một số lại
không bền có thể phân huỷ ở nhiệt độ cao (acid p-toluensulfonic).
- Có thể dùng xúc tác là hỗn hợp hai kim loại như Cu-Pt, Cu-Au, Cu-Pd, Cu-Ru
[35] với sự hiện diện của hydrogen bằng cách dùng các acid hữu cơ. Ưu điểm của
các xúc tác này là có thể được tách loại dễ dàng sau phản ứng đồng thời ít tạo
thành sản phẩm phụ (<1%) nhưng hiệu suất phản ứng không cao và giá thành các
xúc tác này cao không phù hợp với điều kiện Việt Nam.
Ngoài ra, các ion kim loại như magnesi, calci, titan, mangan, sắt, coban, kẽm,
niken, đồng, yttri, thori, uran… cũng được dùng làm xúc tác [18]. Với loại xúc tác
HO
OH
HO
OH
HO
OH
O
OH
HO
OH
HO
HH

- Với dung môi là nước [19]: Lượng nước được khống chế trong khoảng tối thiểu
bằng với lượng nước được sinh ra và tối đa bằng 120% khối lượng sorbitol. Lượng
nước hiện diện trong hỗn hợp phản ứng ảnh hưởng đến tỉ lệ của sorbitan :
isosorbid tạo thành. Nếu lượng nước <10% (kl/kl) thì isosorbid được tạo ra nhiều
hơn và ngược lại nếu >10% thì chủ yếu là tạo thành sorbitan (sản phẩm do
sorbitol tách 1 phân tử nước).
- Với dung môi hữu cơ [38]: Dung môi được dùng phải là dung môi có khả năng
tạo thành hỗn hợp đẳng phí với nước, có nhiệt độ sôi lớn hơn nhiệt độ sôi của
nước, đặc biệt là trong khoảng 120-150
o
C, ngoại trừ ester như EtOAc vì có thể
ester hoá các nhóm –OH còn lại của isosorbid. Ngoài ra dung môi này còn phải
có khả năng hoà tan isosorbid trong điều kiện phản ứng xảy ra (nhiệt độ cao) mà
ít hoà tan nguyên liệu, sản phẩm phụ. Một số dung môi thường dùng: xylen,
anisol, diclorobenzen, nonan…
 Nhiệt độ: cần cho phản ứng tách nước rất khác nhau cho mỗi phương pháp tuỳ
thuộc vào điều kiện phản ứng, nhưng nói chung thay đổi từ 60-200
o
C
[19],[33],[35],[49],[56] . Nhiệt độ càng tăng, tốc độ phản ứng càng tăng, thời gian
tiến hành phản ứng giảm nhưng nhiệt độ cao lại làm cho phản ứng tạo ra nhiều
sản phẩm phụ.
 Tách sản phẩm: Sau khi phản ứng kết thúc, để tách sản phẩm có nhiều cách
như:
Kết tinh lại từ dung môi.[19]
- Chiết với ethanol, methanol hay nước.[19], [48]
- Chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp 130
o
C, <10 Pa (0,07mmHg). [35],[48],[58]
 Tinh chế: Để sản phẩm được tinh khiết hơn có thể tiến hành tinh chế bằng

C, P<0,07mmHg. Hiệu
suất 38%. Lượng polymer <1%.
Sơ đồ 2.2.1. Điều chế isosorbid với xúc tác Pd/Cu và acid propionic
2.2.3.2. Qui trình 2 [56]
Tiến hành phản ứng với sorbitol nóng chảy, xúc tác HCl khí và một acid
carboxylic hay anhydrid acid (khoảng 5 mol % so với sorbitol). Nhiệt độ 100
o
C
trong 3h ở bình phản ứng chòu áp suất. Sau đó, xả nén và trung hoà với NaOH
đậm đặc ở 20-40
o
C. Sản phẩm được tách ra bằng chiết với EtOAc. Hiệu suất 70-
85%.
Sơ đồ 2.2.2. Điều chế isosorbid với xúc tác HCl dạng khí.
2.2.3.3. Qui trình 3 [19]
Tiến hành phản ứng với xúc tác là acid sulfuric hoặc acid p-toluensulfonic, nhiệt
độ 130-140
o
C, dung môi xylen trong môi trường khí nitrogen để tránh sự oxi hoá.
Isosorbid thu được bằng cách làm lạnh dung môi, kết tinh sản phẩm.

Chưng cất ở
P<0,07 mmHg
t

o
C
2.Chiết EtOAc
Hỗn hợp
phản ứng
Xả nén
BÌNH PHẢN ỨNG
Sorbitol nóng chảy
t
o
= 100
o
C
t = 3 h
HCl khí
Acid carboxylic
Isosorbid 7
Sorbitol Thu hồi dung môi
Sơ đồ 2.2.3. Điều chế isosorbid với xúc tác acid sulfuric hoặc
acid p-toluensulfonic trong dung môi xylen.
Thiết bò điều chế isosorbid theo qui trình 3 khá phức tạp (xem hình 2.2.1).

đây cũng là thuốc lợi tiểu được sử dụng từ 1974. Trong nhãn khoa, do tác dụng
làm hạ nhãn áp nên isosorbid được dùng trong điều trò glaucoma.
2.2.5. Tác dụng phụ – Chống chỉ định [16]
Tác dụng phụ: nhức đầu, chóng mặt, nôn ói.
Chống chỉ đònh: các bệnh nhân vô niệu do bệnh thận nặng và những bệnh nhân
không đáp ứng với isosorbid.
2.2.6. Liều dùng [16]
1-3 g/kg, 2-3 lần/ngày.
2.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ ISOSORBID DINITRAT
2.3.1. Tên khoa học và cơng thức cấu tạo [12],[62]
C
6
H
8
O
8
N
2
P.t.l: 236,14
Tên khoa học: 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol dinitrat
2.3.2. Tính chất [12],[62]
Bột kết tinh trắng mòn. Không mùi hay gần như không mùi.
Rất dễ tan trong aceton, dễ tan trong cloroform, ethanol 95
o
. Ít tan trong nước.
Nhiệt độ nóng chảy = 69-72
o
C.
2.3.3. Điều chế [12]


9
Quá trình nitrat hóa isosorbid là một quá trình tưởng như đơn giản tuy nhiên lại
là một quá trình cần nghiên cứu kỹ và thận trọng vì đây là phản ứng ester hóa với
một acid vô cơ và khi sử dụng hỗn hợp ester hóa của acid nitric dễ gây nổ vì thế
khảo sát điều kiện phản ứng là việc làm hết sức quan trọng. Các tài liệu mà
chúng tôi tham khảo đều không đề cập đến điều kiện phản ứng này. Tuy vậy,
trước đây đã có các nghiên cứu về việc nitrat hoá những hợp chất tương tự như
glycerol để tạo nitroglycerin hay D-isoidid tạo D-isoidid dinitrat.
 Nitrat hoá glycerol [52]
Tác nhân nitrat hoá là hỗn hợp HNO
3
và H
2
SO
4
. Phản ứng tạo ra hợp chất nitrat
có khả năng gây nổ rất cao do đó nhiệt độ tiến hành không vượt quá 20
o
C, thường
được tiến hành ở khoảng < 15
o
C. Phản ứng được tiến hành chậm nhằm tránh sự
tăng nhanh nhiệt độ. Sau đó, dùng một lượng có thể tích gấp đôi nước lạnh tách
sản phẩm.
 Nitrat hoá D-isoidid (1,4:3,6 dianhydro-D-iditol) [38],[58]
D-isoidid là một đồng phân của isosorbid. Để nitrat hoá các nhóm –OH, tác nhân
nitrat hoá được dùng là acid nitric và hỗn hợp anhydrid acetic-acid acetic (2:1).
Nhiệt độ < 5
o
C. Phản ứng được tiến hành trong 2h và cũng được dừng lại bằng

t
H
2
C
HC
H
2
C
OH
OH
OH
HNO
3
H
2
SO
4
H
2
C
HC
H
2
C
ONO
2
ONO
2
ONO
2

oxygen cho cơ tim.
Gây tái phân phối máu và làm tăng tuần hoàn phụ ở vùng cơ tim bò thiếu máu.
Sự giảm tiền gánh làm tăng chênh lệch áp suất tưới máu thành tâm thất. Điều
này có lợi cho tưới máu nội tâm mạc.
2.3.6. Cơ chế tác động [7],[11],[16]
Isosorbid dinitrat giải phóng nitric oxid (NO), hoạt hoá guanylate cyclase kích
thích tổng hợp guanosin-3’,5’-monophosphat vòng (cGMP) dẫn đến sự
dephosphoryl hoá của myosin làm giãn mạch.

Sơ đồ 2.3.1. Cơ chế tác động của các thuốc giãn mạch nitrat
2.3.7. Chỉ định [7],[11],[16]
Phòng và điều trò cơn đau thắt ngực ở mọi thể, cắt cơn đau thắt ngực ở mọi thể.
NITRAT
NO
GTP
c-Guanylat Guanylat
c-GMP
Myosine-LC-PO
4

GIÃN CƠ TRƠN
Myosine-LC
ISOMONIT 60 Retard Viên phóng thích kéo dài 60 mg
RISORDAN
5mg/10mg/LP20mg
Viên nén
Viên tác dụng kéo dài
5 mg, 10 mg
20 mg
SORBIDIN Viên nén 10 mg
DILATRATE Viên tác dụng kéo dài 40 mg
ISORDIL Viên nén 5 mg, 10 mg 12
O
O
OH
OH
O
O
OH
ONO
2
HNO
3
O
O
OH

2.4.2.1. Điều chế isosorbid -5-nitrat từ isomannid [55]
Sơ đồ 2.4.1. Điều chế isosorbid -5-nitrat từ isomannid
Isosorbid -5-nitrat
Isosorbid-2-benzoat-
5-nitrat
Isosorbid-2-benzoat
Acid acetic băng
KOH/ethanol
t
o
= 50
o

 Nhận xét: Phương pháp này có ưu điểm phản ứng xảy ra chọn lọc nên chỉ tạo ra
isosorbid-5-nitrat. Tuy nhiên, phương pháp này cũng gặp nhiều khó khăn như
isomannid đắt tiền, không có sẵn trên thò trường, qui trình điều chế chưa được
nghiên cứu kỹ. Ngoài ra, phương pháp này trải qua nhiều giai đoạn phức tạp, kéo
dài, sử dụng hoá chất đắt tiền. Do đó, phương pháp này không thích hợp để điều
chế isosorbid-5-nitrat ở qui mô lớn.
2.4. 2.2. Điều chế isosorbid-5-nitrat từ isosorbid [23],[29],[30], [45] ,[54]
Sau đây là một số phương pháp điều chế isosrbid-5-nitrat từ isosorbid đã được
nghiên cứu và điều chế
 Phương pháp 1 [29]
Nitrat hoá trục tiếp isosorbid bằng HNO
3
đđ hoặc hỗn hợp nitrat gồm HNO
3
,
anhydrid acetic, acid acetic ở nhiệt độ 10-15
o
C trong 2h tạo ra hỗn hợp gồm
isosorbid-5-nitrat, isosorbid-2-nitrat, isosorbid dinitrat và isosorbid. Sau đó, tinh
chế bằng sắc ký cột.
Sơ đồ 2.4.2. Điều chế isosorbid -5-nitrat bằng phương pháp nitrat hoá trực tiếp
Nhận xét: Phương pháp này không khả thi vì phản ứng nitrat hoá không chọn
lọc, tinh chế bằng sắc ký cột tốn nhiếu thời gian, chi phí mà hiệu suất không cao.
 Phương pháp 2 [23],[30],[54]
Nitrat hoá hoàn toàn isosorbid tạo isosorbid dinitrat. Sau đó thực hiện phản ứng
khử hóa isosorbid dinitrat bằng hydrazin hydrat trong hỗn hợp dung môi
tetrahydrofurfural (THF) và methanol ở nhiệt độ sôi trong 2h tạo thành hỗn hợp
Tinh chế bằng sắc ký cộ
t